O ator, que confessou publicamente ter sofrido diversos episódios de dependência de drogas e álcool ao longo da vida, tornou-se famoso por interpretar a personagem Chandler Bing na série Friends, que durou 10 temporadas, entre 1994 e 2004. Foi esse historial de abuso e dependência que relatou no livro Friends, Lovers and the Big Terrible Thing, publicado em 2022.
Perry foi nomeado para os Emmy, os prémios norte-americanos de televisão, uma vez pelo seu papel em Friends, a sitcom que lhe deu a fama, ao lado de Jennifer Aniston, David Schwimmer, Lisa Kudrow, Courtney Cox e Matt LeBlanc. A série teve mais de 200 episódios em 10 temporadas. Alcançou um sucesso global de tal dimensão que levou a HBO a produzir um episódio especial, em 2021, 17 anos após o fim da série.
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A nomeação para os Emmy repetiu-se mais duas vezes, pela interpretação de um conselheiro da Casa Branca na série Os Homens do Presidente. O ator também teve vários papéis de destaque no cinema, sendo o protagonista, com Salma Hayek, da comédia romântica Só os Tolos Se Apaixonam, e da comédia policial The Whole Nine Yards, ao lado de Bruce Willis.
A carreira de Matthew Perry na televisão começou cedo, ainda no final da década de 70 do século passado, quando em 1979, ainda criança, fez parte do elenco de um episódio da série policial 240-Robert. Ainda que a televisão e o cinema, tenham sido os seus palcos de eleição, em 2017 estreou-se no teatro, enquanto autor e intérprete, com a peça The End of Longing.