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FDA aprova Donanemab, novo medicamento da Eli Lilly para Alzheimer precoce

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Jul 4, 2024

A Administração de Alimentos e Medicamentos na terça-feira aprovou um novo medicamento para a doença de Alzheimero mais recente de uma nova classe de tratamentos que foi recebido com esperança, decepção e ceticismo.

O medicamento, donanemab, a ser vendido sob a marca Kisunla, demonstrou em estudos diminuir modestamente o ritmo do declínio cognitivo em estágios iniciais da doença. Ele também tinha riscos de segurança significativos, incluindo inchaço e sangramento no cérebro.

Kisunla, feito pela Eli Lilly, é similar a outro medicamento, Leqembi, aprovado no ano passado. Ambos são infusões intravenosas que atacam uma proteína envolvida no Alzheimer, e ambos podem retardar o desenvolvimento da demência por vários meses. Ambos também carregam riscos de segurança similares. Leqembi, feito pela Eisai e Biogen, é dado a cada duas semanas; Kisunla é dado mensalmente.

Kisunla tem uma diferença significativa que pode atrair pacientes, médicos e seguradoras: Lilly diz que os pacientes podem parar de tomar o medicamento depois que ele eliminar a proteína amiloide, que se aglomera em placas no cérebro de pessoas com Alzheimer.

“Depois de remover o alvo que você está buscando, você pode parar de dosar”, disse Anne White, vice-presidente executiva da Lilly e presidente de sua divisão de neurociência. Ela disse que isso poderia reduzir o custo geral e a inconveniência do tratamento, bem como o risco de efeitos colaterais.

A empresa disse que 17 por cento dos pacientes que receberam donanemab no ensaio clínico de 18 meses de duração conseguiram descontinuar o medicamento em seis meses, 47 por cento pararam em um ano e 69 por cento pararam em 18 meses. O declínio cognitivo deles continuou a desacelerar mesmo depois que pararam. A empresa está avaliando por quanto tempo essa desaceleração continuará após a duração do ensaio, disse o Dr. John Sims, diretor médico da Lilly.

O preço de tabela para Kisunla será de $ 32.000 para um curso de terapia com duração de um ano. Leqembi custa $ 26.000 por ano, mas não é interrompido após a amiloide ser eliminada. o preço mais alto, disse a Sra. White, reflete a expectativa de que os pacientes possam parar de tomar Kisunla depois que suas placas forem eliminadas.

Kisunla e Leqembi são considerados apenas um passo incremental na busca por tratamentos eficazes para Alzheimer. Alguns especialistas dizem que eles podem não retardar o declínio o suficiente para serem perceptíveis para pacientes ou familiares.

Os medicamentos pertencem a uma nova classe de medicamentos que abordam a biologia subjacente do Alzheimer atacando o amiloide, que começa a se acumular no cérebro anos antes do aparecimento dos sintomas. O primeiro medicamento dessa classe a receber aprovação foi o Aduhelm em 2021, mas seu fabricante, a Biogen, o descontinuou no ano passado porque não havia evidências suficientes de que ele poderia beneficiar os pacientes. Até o momento, não há tratamentos que parem ou revertam a perda de memória ou outros problemas cognitivos.

Alguns especialistas em Alzheimer são céticos em relação aos medicamentos antiamiloides e disseram acreditar que os riscos superam o potencial de um pequeno benefício.

O Dr. Michael Greicius, neurologista da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, disse que não havia prescrito Leqembi e também não ofereceria Kisunla. Ele disse que, se os medicamentos fossem eficazes, os dados deveriam mostrar que pacientes individuais que tiveram mais amiloide removido de seus cérebros experimentaram taxas mais lentas de declínio cognitivo, assim como medicamentos para HIV mostraram que quanto mais um medicamento reduz a carga viral de um paciente, melhor a saúde e a probabilidade de sobrevivência desse paciente.

Mas até agora, o Dr. Greicius disse: “Não há correlação em nenhum dos estudos entre a remoção de placas amiloides e a resposta clínica em indivíduos”. Isso, ele acrescentou, levantou a questão de “como esse medicamento está funcionando, se é que está, e é meio frustrante e agonizante para mim como clínico”.

Outros especialistas disseram que consideravam valioso oferecer os medicamentos aos pacientes, mesmo que o benefício pudesse ser modesto.

A Dra. B. Joy Snider, professora de neurologia na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, que esteve envolvida em testes dos medicamentos e já atuou como consultora da Eisai e da Lilly, disse que a desaceleração do declínio “não foi uma grande diferença”, mas pode ser significativa na vida das pessoas — por exemplo, ao atrasar a progressão de um esquecimento leve para a necessidade de ser lembrado sobre compromissos.

“Pelo menos no nível do grupo, a limpeza do amiloide se correlaciona com a desaceleração da progressão da doença”, ela disse. “Vai ser difícil ver essas correlações em um paciente individual”, ela disse, porque problemas de memória e pensamento podem flutuar e porque durante o teste “você não sabe se está tendo um dia bom ou ruim”.

Em um julgamento de 1.736 pacientes em estágio inicial — pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve — o declínio cognitivo diminuiu em cerca de 4½ a 7½ meses ao longo de 18 meses naqueles que receberam donanemab em comparação com aqueles que receberam o placebo. Em uma escala cognitiva de 18 pontos, o grupo geral de pacientes que receberam o medicamento declinou 29 por cento mais lentamente do que o grupo placebo, para uma diferença de sete décimos de ponto.

Quase metade dos que receberam donanemab permaneceram no mesmo nível cognitivo um ano após o início do estudo, em comparação com 29% dos que receberam o placebo.

Cerca de um quarto dos que tomaram donanemab apresentaram inchaço ou sangramento no cérebro. Enquanto a maioria dos casos foi leve ou assintomática, cerca de dois por cento foram sérios, e os efeitos colaterais foram relacionados às mortes de três pacientes.

O estudo com donanemab apresentou taxas mais altas de inchaço e sangramento do que o estudo com Leqembi, mas as comparações são difíceis devido às diferenças nos pacientes e outros fatores.

Com ambos os medicamentos, os pacientes com maior risco incluem aqueles que tiveram mais de quatro hemorragias microscópicas no cérebro e aqueles com uma variante genética ligada ao Alzheimer chamada APOE4 — especialmente se tiverem duas cópias da variante.

Bev Krol, 69, de Phoenix, é uma participante do estudo do donanemab há quase três anos, recebendo infusões no Banner Alzheimer’s Institute, um local de teste. Nem ela nem os médicos sabem quando ela recebeu donanemab e quando recebeu um placebo. (Se ela recebeu um placebo durante a fase inicial de 18 meses, ela teria começado a tomar o medicamento na fase de extensão. Se ela recebeu o medicamento durante a fase inicial de 18 meses, as chances são de que seu amiloide teria desaparecido e ela receberia um placebo em algum momento durante a fase de extensão.)

Em uma entrevista organizada por Lilly, seu marido, Mark Krol, disse que durante os primeiros 18 meses, os médicos disseram que exames periódicos às vezes encontravam micro-hemorragias no cérebro da Sra. Krol, mas nenhuma grave o suficiente para interromper as infusões.

O Sr. Krol disse que há cerca de seis anos, sua esposa, que trabalhava em vendas e marketing para a Coca-Cola e era altamente organizada com uma memória aguçada, tornou-se cada vez mais esquecida. Em vez de assar vários pães de nozes com cranberry e laranja ao mesmo tempo, assar apenas um se tornou “uma luta”, disse ele. Ela dizia: “‘Não tenho certeza se coloquei os ingredientes corretamente'”, disse ele.

Ela foi diagnosticada com comprometimento cognitivo leve, um estágio de pré-demência. “De lá para cá, passou de me fazer a mesma pergunta duas vezes em um dia para fazer a mesma pergunta duas vezes em 10 segundos”, disse o Sr. Krol.

A Sra. Krol disse que não sentia que estava passando por declínio cognitivo. Ela disse que sua atividade principal agora era passear com seu beagle, Bailey, duas vezes por dia, e que a razão pela qual ela não jogava mais golfe regularmente com amigos era “não que eu não consiga fazer isso, eu só estou muito cansada de fazer coisas”.

O Sr. Krol disse que o declínio da memória e da atenção dela continuou gradualmente, mas ele esperava que tivesse sido retardado pelo medicamento.

“Não é uma bala de prata”, ele disse. Mas, ele acrescentou, “eu acho que é significativo, e eu acho que justifica a aprovação do FDA.”

A Dra. Snider disse que alguns pacientes decidiram não começar a tomar medicamentos anti-amiloides “assim que ouviram qualquer coisa sobre inchaço ou edema cerebral ser um risco”. Outros estão tão “apavorados de perder a memória”, ela disse, que “eles realmente não se importam com o risco que você diz a eles que eles correm”.

Uma característica incomum do estudo com donanemab envolveu a medição dos níveis de outra proteína, a tau, que forma emaranhados no cérebro após o acúmulo de amiloide e está mais intimamente associada a problemas de memória e pensamento.

Os participantes do ensaio com níveis intermediários de tau declinaram mais lentamente com donanemab do que aqueles com níveis altos, sugerindo que tratar os pacientes mais cedo foi mais eficaz. Isso levantou a questão de se os pacientes deveriam fazer exames cerebrais de tau antes de começar a tomar o medicamento, mas nem a Lilly nem o FDA recomendaram isso porque os exames para tau não estão amplamente disponíveis.

Especialistas disseram que havia várias incógnitas sobre a interrupção do tratamento após as placas serem removidas. Em algum momento, “Precisamos reiniciá-los?”, Dr. Snider se perguntou. “Precisamos substituí-lo por outra coisa?”

Os cientistas da Lilly ainda não têm essas respostas. O Dr. Sims estimou levaria quase quatro anos para que os níveis de amiloide voltem a ultrapassar o limite e, potencialmente, uma década para atingir a quantidade que os pacientes tinham antes de iniciar o tratamento.

Alguns especialistas temem que a ênfase em medicamentos antiamiloides possa desencorajar os pacientes de participar de ensaios para tratamentos que poderiam ser melhores. “Para o campo em geral, acho que isso está se movendo para os lados e está retardando o progresso”, disse o Dr. Greicius.

Dezenas de outros medicamentos estão em ensaios clínicos para Alzheimer, incluindo medicamentos que atacam características importantes como emaranhados tau e neuroinflamação.

“Espero que isso seja apenas o começo”, disse o Dr. Snider.

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