Cientistas da Universidade de Genebra, do Instituto de Berna e da UNIBE descobriram que mutações ocultas no DNA não codificador são responsáveis pelo envelhecimento de certos tecidos, como os do fígado.
O acúmulo de mutações no DNA é frequentemente mencionado como uma explicação para o processo de envelhecimento, mas continua sendo apenas uma hipótese entre muitas. Uma equipe da Universidade de Genebra, em colaboração com o Inselspital, Hospital Universitário de Berna e a Universidade de Berna (UNIBE), identificou um mecanismo que explica por que certos órgãos, como o fígado, envelhecem mais rapidamente do que outros. Ele revela que os danos ao DNA não codificador, que geralmente estão ocultos, se acumulam mais em tecidos de proliferação lenta, como os do fígado ou dos rins. Ao contrário dos órgãos que se regeneram com frequência, esses danos permanecem sem serem detectados por um longo tempo e impedem a divisão celular. Esses resultados, publicados no periódico Célulaabrem novos caminhos para entender o envelhecimento celular e potencialmente retardá-lo.
Nossos órgãos e tecidos não envelhecem todos na mesma proporção. O envelhecimento, marcado por um aumento de células senescentes – células que são incapazes de se dividir e perderam suas funções – afeta o fígado ou os rins mais rapidamente do que a pele ou o intestino. Os mecanismos que contribuem para esse processo são objeto de muito debate dentro da comunidade científica. Embora seja amplamente aceito que os danos ao material genético (DNA), que se acumulam com a idade, estão na raiz do envelhecimento, a ligação entre os dois fenômenos permanece obscura.
As moléculas de DNA contêm regiões codificadoras – os genes que codificam proteínas – e regiões não codificadoras que estão envolvidas nos mecanismos que regulam ou organizam o genoma. Constantemente danificada por fatores externos e internos, a célula possui sistemas de reparo de DNA que impedem o acúmulo de erros. Erros localizados nas regiões codificadoras são detectados quando os genes são transcritos, ou seja, quando são ativados. Erros em regiões não codificadoras são detectados durante a renovação celular, que requer a criação de uma nova cópia do genoma a cada vez, via processo de replicação do DNA. No entanto, a renovação celular não ocorre com a mesma frequência dependendo do tipo de tecido ou órgão.
Tecidos e órgãos que estão em contato constante com o ambiente externo, como a pele ou o intestino, renovam suas células (e, portanto, replicam seu DNA) com mais frequência – uma ou duas vezes por semana – do que órgãos internos, como o fígado ou os rins, cujas células proliferam apenas algumas vezes por ano.
O fígado como modelo ideal para estudar o envelhecimento
O grupo liderado por Thanos Halazonetis, professor titular do Departamento de Biologia Molecular e Celular da Faculdade de Ciências da Universidade de Genebra, está estudando os mecanismos de replicação do DNA. Sua equipe, em colaboração com os grupos liderados pelo Prof. Stroka e Prof. Candinas no Inselspital em Berna e UNIBE, tem estudado células do fígado (hepatócitos), que proliferam com pouca frequência. Os cientistas analisaram a ligação potencial entre o envelhecimento mais rápido do fígado e a menor frequência de replicação do DNA em suas células.
“Nosso modelo de estudo, o fígado de camundongo, é um órgão ideal para estudar os mecanismos de replicação de DNA in vivo. Em mamíferos adultos, os hepatócitos raramente proliferam, a menos que tenham sido parcialmente ablacionados. Após ablacionar dois terços dos fígados de camundongos jovens ou velhos, podemos estudar os mecanismos de replicação em um órgão jovem ou envelhecido, diretamente no organismo vivo”, explica a Prof. Deborah Stroka, co-última autora do estudo.
Ao mapear pela primeira vez os locais em que a replicação do DNA começa em células do fígado que se regeneram após a ablação, os cientistas descobriram que elas estão sempre localizadas em regiões não codificadoras. Também foi observado que a iniciação da replicação foi muito mais eficiente em camundongos jovens do que em camundongos velhos.
“Essas regiões não codificadoras não estão sujeitas à verificação regular de erros e, portanto, acumulam danos ao longo do tempo. Após a remoção do fígado em camundongos jovens, ainda há pouco dano e a replicação do DNA é possível. Ao contrário, quando o experimento é realizado em camundongos velhos, o número excessivo de erros acumulados ao longo do tempo aciona um sistema de alarme que impede a replicação do DNA”, explica Giacomo Rossetti, pesquisador do Departamento de Biologia Molecular e Celular da Faculdade de Ciências da Universidade de Genebra e primeiro autor do estudo. Esse bloco de replicação do DNA impede que as células proliferem, levando à degradação das funções celulares e à senescência do tecido.
Esperança para retardar o processo de envelhecimento
Essas observações podem ajudar a explicar por que tecidos de proliferação lenta, como o fígado, envelhecem mais rápido do que tecidos de proliferação rápida, como o intestino. Em células que permaneceram dormentes por longos períodos, muitas lesões crípticas de DNA se acumularam nas regiões não codificadoras, que contêm as origens da replicação, e impedem que a replicação seja desencadeada. Em tecidos de proliferação rápida, por outro lado, pouco dano se acumula graças à renovação celular frequente, e as origens da replicação mantêm sua eficiência.
“Nosso modelo sugere que, ao reparar danos crípticos no DNA antes que a replicação seja desencadeada, certos aspectos do envelhecimento poderiam talvez ser evitados. É nessa nova hipótese de trabalho que nossos esforços se concentrarão”, conclui Thanos Halazonetis.