Principais conclusões
- Pesquisadores da UCLA descobriram que os cânceres de pele de células escamosas apresentam flexibilidade metabólica, permitindo que eles troquem de fontes de nutrientes e resistam a tratamentos que visam uma única via metabólica.
- O estudo ressalta o potencial de terapias combinadas que visam simultaneamente múltiplas vias metabólicas para combater de forma mais eficaz o câncer de pele e outros tipos de câncer com perfis metabólicos semelhantes.
- As descobertas podem levar a um tratamento tópico que atue diretamente nos tumores de pele, oferecendo uma alternativa potencialmente mais segura e eficaz às terapias sistêmicas.
Cientistas do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Pesquisa com Células-Tronco da UCLA identificaram os principais mecanismos metabólicos que os cânceres de pele de células escamosas usam para resistir ao tratamento, oferecendo novos insights sobre como potencialmente interromper o crescimento do câncer.
Suas descobertas, publicadas na Science Advances, destacam a necessidade de terapias combinadas que visem múltiplas vias metabólicas simultaneamente. Essa abordagem pode levar a terapias mais eficazes não apenas para o câncer de pele de células escamosas, que se forma em células na superfície da pele, mas também para a miríade de outros cânceres que compartilham características metabólicas semelhantes.
A pesquisa foi liderada pelo autor sênior William Lowry, professor de biologia molecular, celular e do desenvolvimento na UCLA.
Em 2019, Lowry e seus colegas derrubaram uma doutrina fundamental da teoria do metabolismo do câncer conhecida como efeito Warburg, que afirmava que as células cancerígenas dependem principalmente da glicose para obter energia. Em vez disso, eles descobriram que as células cancerígenas de pele de células escamosas são metabolicamente flexíveis: quando a glicose não está disponível, elas podem mudar para derivar energia do aminoácido glutamina.
“Nossos dados sugerem que a razão pela qual esforços clínicos anteriores para atingir o metabolismo do câncer falharam é que eles se concentraram em apenas uma via por vez”, disse Lowry, diretor associado de educação e transferência de tecnologia no UCLA Broad Stem Cell Research Center. “Em um organismo vivo, há vários nutrientes disponíveis que os tumores podem usar para alimentar seu crescimento, tornando as intervenções de via única insuficientes.”
Com base neste trabalho, Carlos Galván, um estudante de pós-graduação no laboratório de Lowry e o primeiro autor do novo estudo, tem investigado a extensão desta flexibilidade metabólica e se ela poderia ser reduzida. Trabalhando com modelos de camundongos, ele bloqueou geneticamente o caminho que a glutamina usa para alimentar células em células-tronco do folículo capilar – um tipo de célula conhecido de origem para câncer de pele de células escamosas – e observou seu efeito na formação e crescimento de tumores. Assim como nos experimentos anteriores, os tumores simplesmente mudaram para outra fonte de nutrientes.
“É como bater em uma toupeira”, disse Galván, que também faz parte do Programa de Treinamento do Broad Stem Cell Research Center da UCLA. “Quando você bloqueia uma via metabólica, as células cancerígenas são flexíveis o suficiente para encontrar outro nutriente para alimentar seu crescimento.”
Em seguida, os pesquisadores tentaram o que eles chamam de abordagem “double hammer”: bloqueando geneticamente os caminhos para o metabolismo da glicose e da glutamina, excluindo o transmissor que permite a captação das respectivas enzimas. Essa estratégia de alvo duplo foi suficiente para impedir que o câncer crescesse em modelos de camundongos.
Galván também procurou identificar os mecanismos que permitiram que as células cancerígenas reconectassem seus programas metabólicos para continuar crescendo quando uma via de nutrientes foi bloqueada. Curiosamente, ele descobriu que a flexibilidade metabólica não era impulsionada por uma resposta transcricional, como inicialmente suspeito, mas por uma rápida redistribuição de proteínas transportadoras para a membrana celular, permitindo que as células absorvessem nutrientes alternativos.
A equipe de pesquisa está trabalhando na replicação de suas descobertas genéticas usando inibidores farmacológicos para atingir as enzimas específicas envolvidas nesses processos metabólicos. Para levar essa estratégia terapêutica aos pacientes, a equipe está focada em identificar e testar a combinação certa de medicamentos que podem atingir os mesmos efeitos observados com a manipulação genética.
Adicionando outra camada de complexidade, os pesquisadores estão interessados em desenvolver, em última análise, um tratamento tópico que possa ser aplicado diretamente na pele. Essa abordagem oferece uma vantagem única: mirar no local do tumor especificamente, minimizando potencialmente os efeitos colaterais frequentemente vistos com tratamentos orais.
“Uma vantagem do tratamento do câncer de pele é a acessibilidade do tumor”, disse Galván. “Aplicar o tratamento topicamente, com um gel ou loção, pode ser mais eficaz e seguro do que tratamentos sistêmicos. Mas ainda enfrentamos desafios, como garantir que o medicamento possa penetrar na barreira da pele e permanecer potente ao longo do tempo.”
Como vários outros cânceres também usam glicose e glutamina para alimentar seu crescimento, as implicações do estudo vão além do câncer de pele de células escamosas. Os pesquisadores estão atualmente trabalhando na aplicação dessa estratégia a outros cânceres, como o melanoma.
Os pesquisadores também estão explorando a regulação proteica e pós-transcricional que permite a flexibilidade metabólica.
“Se pudermos descobrir como as células cancerígenas sentem e respondem ao estresse metabólico, poderíamos potencialmente mirar nos mecanismos subjacentes e derrotá-los nessa busca por flexibilidade”, disse Lowry, que também é codiretor de educação, treinamento e mentoria no UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Isso poderia ser uma alternativa a apenas bloquear os transportadores farmacologicamente.”
Os medicamentos experimentais mencionados foram usados em testes pré-clínicos e não foram aprovados pela Food and Drug Administration para uso humano.
Outros autores da UCLA incluem Aimee Flores, Victoria Cerrillos, Itzetl Avila, Conor Murphy, Heather Christofk e Wilson Zheng.
O estudo recebeu apoio do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele e do Instituto Nacional do Câncer.
Galván recebeu apoio do Programa de Treinamento de Cientistas Dermatológicos do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele, do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa da UCLA, do Programa de Treinamento de Pesquisa com Células-Tronco Broad e da Bolsa de Pós-Graduação em Pesquisa com Células-Tronco da Fundação Rose Hills.