Nascido na maternidade Grande-Duchesse Charlotte, no Luxemburgo, a 11 de novembro de 1981, Guillaume Jean Joseph Marie, príncipe do Luxemburgo, príncipe de Nassau e Bourbon-Parma foi educado para um dia assumir a chefia do grão-ducado. Filho do grão-duque Henri e da grã-duquesa Maria Teresa, Guillaume é o mais velho de cinco irmãos: Félix, Louis, Alexandra e Sébastien. Após a subida do seu pai ao trono, a 7 de outubro de 2000, o príncipe prestou juramento a 18 de dezembro do mesmo ano e tornou-se oficialmente grão-duque herdeiro do Luxemburgo.
Apesar do papel de destaque que sempre teve desde o berço, uma vez que se sabia que um dia assumiria o trono do país, Guillaume tem-se mantido discreto na sua vida pessoal. Na infância frequentou a escola primária pública em Lorentzweiler e, mais tarde, estudou no Liceu Robert Schuman, na cidade do Luxemburgo. Aos 16 anos deixou o grão-ducado e mudou-se para a Suíça, onde estudou primeiro no Institut Le Rosey, um colégio interno, e, mais tarde, no prestigiado Collège Alpin Beau Soleil, onde concluiu os estudos em 2001, tal como refere a biografia do herdeiro na página da família grão-ducal.
Seguiu o percurso do pai e do avô, o grão-duque Jean, e ingressou durante um ano letivo na Royal Military Academy Sandhurst, em Inglaterra, tendo terminado o treino de oficial em agosto de 2002. Quatro meses mais tarde tomou posse como oficial do exército luxemburguês e atualmente ocupa o cargo de Coronel. Estudou política internacional no Reino Unido e prosseguiu os estudos em França, onde obteve uma dupla licenciatura em Literatura e Ciência Política na Universidade de Angers, em 2009.
Os grão-duques Henri e Maria Teresa com os cinco filhos, Guillaume, Félix, Louis, Alexandra e Sébastien, em 1992
Paralelamente aos seus estudos universitários, o príncipe teve também experiência nas áreas da política e também da economia, ao estagiar em empresas multinacionais, como a União Química Belga, em 2003, e o Deutsche Bank, em Londres, em 2004. No ano seguinte trabalhou para a sucursal espanhola do grupo siderúrgico ArcelorMittal.
À medida que foi crescendo, e a par da sua formação, o príncipe Guillaume foi desenvolvendo hobbies e gostos pessoais, como é o caso da natação, do ski e do ténis, na área do desporto, sendo também amante de música clássica. Cantou num coro quando era criança e aprendeu a tocar guitarra. No campo das línguas é fluente em luxemburguês, francês, alemão, inglês e espanhol.
Em 2017, Guillaume juntou-se ao Conselho de Administração da Fundação Mundial dos Escuteiros para apoiar o movimento escutista em todo o mundo e após a morte do grão-duque Jean, que era Chefe dos Escuteiros do Luxemburgo desde 1945, o príncipe fez a sua promessa em outubro de 2019 perante cerca de três mil escuteiros no parque municipal da cidade do Luxemburgo e assumiu orgulhosamente o título que pertencera ao avô. Em setembro de 2021, aceitou o cargo de Presidente da Fundação Mundial dos Escuteiros.
Foi com apenas 23 anos, a 24 de junho de 2005, que o príncipe se tornou membro do Conselho de Estado, assistindo regularmente às sessões plenárias e às diferentes comissões, tarefas essenciais para o futuro papel que irá desempenhar. Desde que alcançou o primeiro lugar na linha de sucessão ao trono, Guillaume passou a acompanhar os pais em diversas atividades representativas e institucionais, como celebrações do nacionais, audiências de Ano Novo e numerosas visitas de Estado e visitas oficiais.
Enquanto membro da família grão-ducal, Guillaume detém os títulos de Cavaleiro da Ordem do Leão de Ouro da Casa de Nassau, da Grã-Cruz da Ordem do Mérito Civil e Militar de Adolfo de Nassau e da Grã-Cruz da Ordem da Coroa de Carvalho. Além fronteiras, o príncipe recebeu a medalha de Grande Oficial da Legião de Honra de França, em 2015.
A 26 de abril de 2012, os grão-duques anunciaram o noivado do grão-duque herdeiro com a condessa Stéphanie de Lannoy. O casamento civil decorreu a 19 de outubro de 2012 e no dia seguinte aconteceu a cerimónia religiosa na Catedral de Notre-Dame do Luxemburgo. A celebração começou pelas 11h (hora local) e foi presidida pelo arcebispo Jean-Claude Hollerich da Arquidiocese Católica Romana do Luxemburgo.
Os grão-duques herdeiros Guillaume e Stéphanie no dia do casamento, a 20 de outubro de 2012
A noiva casou-se com um vestido de cor marfim com manga francesa, bordado, com rendas, da autoria do criador libanês Elie Saab. A condessa usou a tiara da família Lannoy e um véu feito de seda de tule com desenhos florais. Já o príncipe usou a farda militar luxemburguesa. Após o casamento, Stéphanie tornou-se grã-duquesa herdeira do Luxemburgo. À cerimónia assistiram inúmeras figuras da realeza europeia, tanto de monarquias reinantes como de não reinantes. De Portugal estiveram presentes D. Duarte Pio, duque de Bragança, e D. Isabel de Herédia.
A celebração do primeiro ano do príncipe François, a 27 de março de 2024
A 10 de maio de 2020 o casal deu as boas-vindas ao primeiro filho, o príncipe Charles, que ocupa a segunda posição na linha de sucessão ao trono, atrás do pai, pelo que se espera que um dia venha a ser grão-duque do Luxemburgo. Três anos mais tarde, a 27 de março de 2023, nasce o segundo filho, o príncipe François. Tal como o pai, os dois irmãos nasceram na maternidade Grande-Duchesse Charlotte.
Desde muito pequenos que os príncipes têm acompanhado os pais em diversos atos oficiais, e mais recentemente, no passado dia 26 de setembro, estiveram presentes com os grão-duques e os grão-duques herdeiros na receção ao Papa Francisco no palácio Grão-ducal.