Como um monte de células aparentemente desorganizadas formam um embrião robusto
O desenvolvimento do embrião começa quando um único óvulo é fertilizado e começa a se dividir continuamente. Inicialmente um aglomerado caótico, evolui gradualmente para uma estrutura altamente organizada. Uma equipa internacional de investigadores, incluindo cientistas do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA), forneceu novos conhecimentos sobre o processo, enfatizando o papel crítico do caos e da ordem. Os resultados são publicados em Ciência.
Pipetar líquidos em pequenos tubos de ensaio, analisar enormes conjuntos de dados, debruçar-se sobre publicações de investigação – todas estas tarefas fazem parte de ser um cientista. Mas quebrar essa rotina é essencial. O tempo longe do ambiente habitual de trabalho pode gerar ideias criativas. Os retiros de laboratório, por exemplo, oferecem um excelente ambiente onde os investigadores podem interagir com outros pares, muitas vezes levando a novas colaborações.
Este último caso foi verdadeiro para Bernat Corominas-Murtra e Edouard Hannezo, do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA). Fascinado por um conjunto de dados apresentado durante uma sessão de pôsteres em um grupo de pesquisa de retiro colaborativo na Espanha, Corominas-Murtra iniciou uma discussão animada com o colega pesquisador Dimitri Fabrèges, pós-doutorado do grupo de pesquisa do professor Takashi Hiiragi no Instituto Hubrecht em Utrecht, Holanda . O que começou como uma conversa agora se transformou em uma publicação em Ciência.
A equipe internacional de pesquisadores construiu um atlas abrangente da morfogênese dos primeiros mamíferos – o processo de desenvolvimento de forma e estrutura de um organismo – analisando como os embriões de camundongos, coelhos e macacos se desenvolvem no espaço e no tempo. Com base neste atlas, eles constatam que eventos individuais, como divisões e movimentos celulares, são altamente caóticos, mas que os embriões como um todo acabam por parecer muito semelhantes entre si. Com este conjunto de dados, eles propõem um modelo físico que explica como um embrião de mamífero constrói estrutura a partir do caos.
De um para muitos
Nos animais, o desenvolvimento embrionário começa quando um óvulo é fertilizado. Este evento desencadeia uma série de divisões celulares consecutivas, conhecidas como clivagens. Resumindo, uma única célula se divide em duas, depois duas se tornam quatro, quatro se tornam oito e assim por diante. Eventualmente, a maior parte das células forma uma estrutura muito organizada chamada blastocisto, a partir da qual todos os futuros órgãos e tecidos se desenvolverão. Todo o processo é denominado morfogênese.
“Essas etapas iniciais do desenvolvimento embrionário são fundamentais, pois preparam o terreno para todos os processos de desenvolvimento subsequentes”, explica Edouard Hannezo. Em alguns animais, por exemplo, em C. elegans– uma lombriga transparente e um dos organismos modelo mais estudados pelos biólogos do desenvolvimento – as divisões no embrião inicial são extremamente bem reguladas e orientadas da mesma maneira em diferentes embriões, dando origem a organismos que têm todos o mesmo número de células. Nas espécies de mamíferos, entretanto, parece que as divisões são muito mais aleatórias, tanto no tempo quanto na orientação. Isto levanta a questão de como o desenvolvimento embrionário reprodutível dos mamíferos prossegue apesar deste distúrbio.
Um mapa detalhado do embrião
Para responder a esta questão, o grupo Hiiragi decidiu criar imagens e analisar quantitativamente muitos embriões diferentes, para comparar as suas semelhanças dentro e entre diferentes espécies de mamíferos, desde ratos a coelhos e macacos. Dimitri Fabrèges e colegas criaram o chamado ‘morfomapa’ – um mapa para visualizar dados morfológicos de alta dimensão. “É um pipeline de análise de imagens que mostra como os embriões se comportam no tempo e no espaço – um atlas preciso da morfogênese de um embrião”, explica Hannezo.
O mapa permitiu aos cientistas analisar quantitativamente o processo de desenvolvimento, abordando questões como a variabilidade do desenvolvimento entre embriões. Com este conjunto de dados, os cientistas foram capazes de definir como é a morfogênese “normal”.
Fabrèges apresentou o morfomapa no retiro do laboratório na Espanha. Os dados mostraram que as primeiras divisões após a fertilização não foram reguladas em ratos, coelhos e macacos. As células se dividiram aleatoriamente até atingirem o estágio de 8 células, um estágio em que todos os embriões de repente começaram a ter a mesma aparência. “Depois de parecerem muito diferentes nos primeiros estágios, os embriões pareciam convergir uns para os outros no final do estágio de 8 células”, continua Hannezo. Mas como é que isso acontece? O que traz estrutura a esse caos?
Um aglomerado de células cúbicas embrionárias de Rubik otimiza seu empacotamento
Corominas-Murtra e Hannezo, ambos físicos teóricos, ficaram fascinados por este conjunto de dados e decidiram compreender este processo do ponto de vista teórico.
No entanto, a forma de um embrião é altamente complexa, tornando difícil determinar o que significa dois embriões serem semelhantes ou diferentes. Os cientistas descobriram que poderiam aproximar-se eficazmente de toda a complexidade da estrutura de um embrião simplesmente estudando as configurações dos contactos entre células. “Achamos que podemos obter a maioria dos detalhes importantes sobre a morfologia de um embrião, compreendendo os arranjos das células ou sabendo quais células estão fisicamente conectadas – semelhante às conexões em uma rede social. Esta abordagem simplifica significativamente a análise de dados e as comparações entre diferentes embriões”, diz Corominas-Murtra.
Usando esta informação, os cientistas criaram um modelo físico simples de como os embriões convergem para uma forma reproduzível. O modelo mostra que as leis físicas levam os embriões a formar uma morfologia específica partilhada entre os mamíferos.
Ao desestabilizar a maioria dos arranjos celulares, exceto alguns seletivos que reduzem a energia superficial do embrião, as interações físicas entre as células podem guiar a formação em direção a uma forma definida. Em outras palavras, as células tendem a se unir cada vez mais e esse processo aparentemente simples, na verdade, conduz o embrião através de rearranjos sucessivos até o empacotamento ideal. “É como se os embriões resolvessem o seu próprio cubo de Rubik”, diz Corominas-Murtra.
Sem caos, sem estrutura
Os resultados fornecem uma visão detalhada de como o desenvolvimento de embriões de mamíferos é governado pela variabilidade e robustez. Sem caos não há estrutura; um precisa do outro. Ambos são partes essenciais do que constitui o desenvolvimento “normal”. “Finalmente começamos a ter ferramentas para analisar a variabilidade da morfogênese, o que é crucial para a compreensão dos mecanismos de robustez do desenvolvimento”, resume Hannezo. “A aleatoriedade parece ser uma força primária na geração de complexidade no mundo vivo”, acrescenta Corominas-Murtra.
Ao adquirir mais conhecimento sobre a aparência do normal, os cientistas também obtêm insights sobre as anormalidades. Isso pode ser muito útil em áreas como pesquisa de doenças, medicina regenerativa ou tratamentos de fertilidade. No futuro, este conhecimento poderá auxiliar na seleção do embrião mais saudável para fertilização in vitro (FIV), melhorando assim a taxa de sucesso da implantação.
Publicação:
D. Fabreges, B. Corominas Murtra, P. Moghe, A. Kickuth, T. Ichikawa, C. Iwatani, T. Tsukiyama, N. Daniel, J. Gering, A. Stokkermans, A. Wolny, A. Kreshuk, V. M. , e outros, Duranthon, V. Uhlmann, E. Hannezo, T. Hiiragi. 2024. Variabilidade temporal e robustez do controle da mecânica celular na embriogênese de mamíferos.Ciência. adh1145
Para melhor compreender processos fundamentais, por exemplo, nas áreas da neurociência, da imunologia ou da genética, a utilização de animais na investigação é indispensável. Nenhum outro método, como in silico modelos, podem servir como uma alternativa. Os animais são criados, mantidos e tratados de acordo com as rigorosas regulamentações dos respectivos países. A pesquisa com animais foi realizada na Holanda.