A infecção de voluntários com malária revela por que alguns ficam doentes e outros não – e aponta maneiras de induzir uma imunidade mais forte por meio da vacinação.
Um estudo de “desafio humano” – infectando propositalmente voluntários com malária – revelou insights cruciais sobre como novas e mais eficazes vacinas contra a malária podem ser projetadas. A malária é transmitida por certas espécies de mosquitos e foi responsável por cerca de 608.000 mortes em 2022, principalmente na África Subsaariana.
O teste mostrou que o princípio por trás da maioria das vacinas – produzir anticorpos que se ligam ao patógeno e o impedem de entrar nas células humanas – é apenas parte da história da infecção por malária. Em vez disso, os anticorpos que efetivamente “recrutam” outras partes do sistema imunológico mostraram ser mais protetores contra a doença na infecção por malária.
Essas descobertas podem melhorar as vacinas contra a malária e além, potencialmente salvando muitas vidas em todo o mundo. Professora Faith Osier
A equipe internacional de pesquisa já isolou uma rota potencial para produzir esses tipos de anticorpos e está fabricando vacinas experimentais em diversas plataformas para identificar qual delas induz a melhor resposta.
A pesquisa, liderada por cientistas do Imperial College London, do Hospital Universitário de Heidelberg e do Instituto de Pesquisa Médica do Quênia, é publicada nas revistas Imunidade e Aliança de Ciências da Vida .
A pesquisadora principal, Professora Faith Osier, Codiretora do Instituto de Infecção e Presidente em Imunologia e Vacinologia da Malária no Departamento de Ciências da Vida do Imperial College London, e Diretora do Chanjo Hub, disse: “A malária ainda é um fardo sério que mata centenas de milhares de pessoas todos os anos, principalmente crianças menores de cinco anos. Temos muitas ferramentas para combater a doença, mas o progresso estagnou, e precisamos urgentemente de vacinas contra a malária que sejam altamente eficazes e ofereçam proteção a longo prazo.
“Nosso estudo mostra que a maneira como temos pensado sobre vacinas é muito estreita em termos de como elas podem funcionar. Essas descobertas podem melhorar as vacinas contra malária e além, potencialmente salvando muitas vidas no mundo todo.”
Projetando vacinas
É mais difícil projetar vacinas para malária do que para infecções como a Covid-19, devido à complexidade do parasita da malária. O vírus que causa a Covid-19 é composto por cerca de 30 blocos de construção de proteínas, enquanto a malária é causada por um parasita composto por mais de 5.000.
O parasita da malária também transita por várias formas distintas dentro do corpo humano e do mosquito conforme ele completa seu ciclo de vida. Para o sistema imunológico, isso significa tentar rastrear um invasor em constante mudança.
Os sintomas clínicos da malária se desenvolvem quando o parasita entra nas células vermelhas do sangue humano, onde ele cresce, se multiplica e continuamente infecta e destrói novas células vermelhas. O desenvolvimento da vacina, portanto, logicamente se concentrou em bloquear a entrada do parasita nas células humanas, conhecido como invasão-inibição.
Isso funciona interferindo em um sistema de proteínas do tipo “chave e fechadura”. Uma proteína no parasita pode ser a fechadura, enquanto outra, no glóbulo vermelho, seria a chave. As vacinas funcionam gerando anticorpos que bloqueiam a interação entre a fechadura e a chave, geralmente grudando na fechadura do parasita.
Identificar o “bloqueio” para a malária tem sido difícil. As duas vacinas contra a malária que estão atualmente licenciadas têm como alvo um único bloqueio, a proteína circumsporozoíta, que é encontrada na forma do parasita que é injetado na pele pelos mosquitos. A eficácia dessas vacinas varia de 30 a 75%, e elas exigem várias doses repetidas, o que pode ser difícil de administrar porque elas exigem refrigeração e são frequentemente necessárias em áreas remotas.
Dados de mina de ouro
Em um esforço para projetar melhores vacinas contra a malária, a equipe voltou aos primeiros princípios com base em suas observações da malária na África: por que algumas pessoas que contraíram a infecção não ficaram doentes enquanto outras ficaram? Para descobrir, eles conduziram um estudo de desafio humano: infectando propositalmente voluntários com malária e estudando como seus sistemas imunológicos responderam em grande detalhe.
Graças à riqueza de dados do teste de desafio humano, [we] estão trabalhando para criar e testar várias vacinas experimentais. Professora Faith Osier
O estudo Infecção Controlada por Malária Humana em Adultos Semi-Imunes do Quênia (CHMI-SIKA) envolveu 142 voluntários adultos residentes no Quênia e que já haviam sido infectados com malária diversas vezes por meio de picadas de mosquito.
Todos os voluntários receberam uma dose intravenosa de malária de uma cepa que poderia ser curada usando medicamentos antimaláricos se eles ficassem doentes. A saúde deles foi então monitorada de perto em uma instalação segura por três semanas.
Isso produziu o que o Professor Osier chama de “mina de ouro” de informações. A principal descoberta foi que a produção de anticorpos para “bloquear a fechadura” não foi o que separou os grupos de voluntários que ficaram doentes daqueles que não ficaram.
Em vez disso, os voluntários que produziram anticorpos que eram bons em “recrutar” outras partes do sistema imunológico, como macrófagos, neutrófilos e células assassinas naturais, tinham maior probabilidade de serem protegidos do desenvolvimento de sintomas clínicos da malária.
Novas direções
A equipe também descobriu que o jogo não acabava quando as células vermelhas eram invadidas. Eles descobriram que o parasita deixa um rastro de proteínas na superfície das células vermelhas infectadas e até mesmo não infectadas que é detectado pelos mesmos anticorpos que são bons em recrutar outros componentes do sistema imunológico. Esta parte do estudo foi publicada em Comunicações da Natureza .
O professor Osier disse: “Anticorpos são os ‘condutores’ da orquestra – as outras partes do sistema imunológico não podem agir sem sua direção. Os anticorpos podem, portanto, ter um papel duplo, no combate à infecção e no recrutamento de outros para completar a sinfonia.
“Agora temos uma nova direção para a pesquisa de vacinas: desta vez, encontrar a proteína ‘certa’ no patógeno ao qual esses anticorpos ‘condutores’ se ligarão. Graças à riqueza de dados do teste de desafio humano, já temos um candidato para isso e estamos trabalhando para criar e testar várias vacinas experimentais.
“O trabalho fornece uma demonstração convincente do poder dos estudos de desafio humano, não apenas fornecendo dados detalhados, mas também abrindo novos caminhos para pesquisas urgentemente necessárias para desenvolver vacinas melhores.”
Fabricação local
O professor Osier também está liderando um novo centro de fabricação de vacinas de £ 6,5 milhões. O Chanjo Hub é uma parceria acadêmica-industrial liderada por africanos, projetada para catalisar o “ecossistema” local necessário para estabelecer a fabricação de vacinas na África, com projetos piloto no Quênia e em Gana.
Agora, está produzindo vacinas experimentais contra malária com base nas proteínas identificadas no estudo. A equipe espera que o programa sirva como um protótipo para desenvolver e fortalecer a capacidade de fabricação de vacinas em países de baixa e média renda.
Histesh Vaghjiani, Diretor Executivo da parceira Tasa Pharma, disse: “A Tasa Pharma está animada em colaborar com a Professora Faith Osier e o Chanjo Hub para avançar e localizar a produção de vacinas na África. Esta parceria representa um movimento fundamental para alcançar a autossuficiência na disponibilidade de vacinas e nos impulsiona em direção ao desenvolvimento inovador de uma potencial nova vacina contra a malária para a região. Juntos, estamos prontos para causar um impacto positivo na saúde pública na África, impulsionando uma nova era de resiliência da assistência médica.”
Dr. Eluem Blyden, CEO da parceira Avril Biopharma, disse: “Estou animado para apoiar esta iniciativa inovadora liderada pela Professora Osier e sua equipe no Imperial College London com nossas tecnologias de produção recombinante. O desenvolvimento de ponta a ponta de uma vacina contra malária de próxima geração na África, por cientistas, industriais e reguladores africanos, é um marco importante para este projeto. O papel catalítico do Chanjo Hub é crucial para seu sucesso.”
Philip Probert, Líder de Tecnologia no parceiro CPI (Centre for Process Innovation), disse: “Estamos animados em trabalhar com o Professor Osier para desenvolver vacinas contra malária mais eficazes para países de renda média-baixa. Este é um projeto extremamente empolgante para nós trabalharmos, e o impacto que isso pode ter em salvar centenas de milhares de vidas a cada ano é surpreendente. Ao emprestar nosso conhecimento e experiência no desenvolvimento e fabricação de novas terapias de vacinas, pretendemos acelerar o desenvolvimento desta terapia que salva vidas, expandindo seu alcance para locais em todo o mundo.”
O Dr. Ebenizer Ansa, Diretor do CSIR (Council for Scientific and Industrial Research), disse: “Nossa interação com a Professora Osier e sua equipe durante a visita ao CSIR foi realmente emocionante. Sua paixão por construir capacidade no desenvolvimento de vacinas na África usando tecnologia de ponta é uma grande fonte de inspiração para nossa equipe em Gana. Esta iniciativa sem dúvida aumentará a aceitação e o uso de vacinas nesta região.”
‘A amplitude da função efetora mediada por Fc se correlaciona com a imunidade clínica após o desafio da malária humana’ por Irene N. Nkumama e Rodney Ogwang et al. é publicado em Imunidade.
‘MSP1 completo é um alvo importante da imunidade protetora após infecção controlada por malária humana’ por Micha Rosenkranz et al. é publicado em Aliança de Ciências da Vida.
‘Fagocitose de parasitas em estágio de anel de Plasmodium falciparum prevê proteção contra malária’ por Fauzia Musasisa et al. é publicado em Comunicações da Natureza.