Quase todo mundo conhece o HIV. Menos pessoas conhecem seu parente, o HTLV-1. No entanto, o HTLV-1 pode causar doenças graves, incluindo câncer. Para desenvolver maneiras de combater esse vírus, entender sua estrutura é essencial. Martin Obr e Florian Schur do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) e colegas dos EUA agora mostram o vírus em close-up em um novo artigo, publicado em Natureza Biologia Estrutural e Molecular.
Martin Obr está nervoso, esperando ansiosamente seu trem para o aeroporto. Uma tempestade chamada “Sabine” está se formando, fechando todo o transporte público. Ele pega seu voo de Frankfurt para Viena bem a tempo.
Obr passou os últimos dias na Alemanha analisando meticulosamente o que ele chama de “amostra perfeita”. Essa amostra ajudou ele e Florian Schur do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) a decodificar a estrutura de um vírus chamado HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus Type 1).
Em colaboração com a Universidade de Minnesota e a Universidade de Cornell, os cientistas fornecem novos detalhes sobre a arquitetura do vírus usando Crio-Tomografia Eletrônica (Cryo-ET) — um método para analisar as estruturas de biomoléculas em alta resolução. Seus resultados foram publicados em Biologia Estrutural e Molecular da Natureza.
O primo do HIV
Obr e Schur se cruzaram pela primeira vez enquanto trabalhavam no HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Type 1), visando entender melhor sua estrutura. Obr então se juntou ao grupo de pesquisa de Schur no ISTA como pós-doutorado. Eles mudaram seu foco para o HTLV-1 — um vírus menos conhecido da mesma família de retrovírus do HIV-1 — devido a uma compreensão limitada de sua arquitetura. “O HTLV-1 é um primo um tanto esquecido do HIV”, diz Schur. “Ele tem uma prevalência menor que o HIV-1, mas há muitos casos ao redor do mundo.”
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, entre 5 e 10 milhões de pessoas vivem atualmente com HTLV-1. Enquanto a maioria das infecções permanece assintomática, aproximadamente 5% levam a doenças agressivas como leucemia/linfoma de células T adultas – uma forma de câncer com prognóstico de menos de um ano.
“Como um patógeno humano causador de doenças graves, o HTLV-1 deve estar na vanguarda de nossa pesquisa para abordar questões sobre suas funções e estrutura”, acrescenta Obr.
A rede viral
Os cientistas estavam particularmente interessados na estrutura da partícula do vírus — informações que permaneceram elusivas até agora. “Quando um vírus é produzido, ele gera uma partícula. Essa partícula, no entanto, ainda não é infecciosa. A partícula imatura do vírus deve passar por um processo de maturação para se tornar infecciosa”, explica Schur.
A partícula HTLV-1 é moldada por uma rede de proteínas (blocos de construção) dispostas em uma concha esférica. Essa concha tem uma função crítica: ela protege o material genético viral até que a célula hospedeira seja infectada. Mas como essa rede se parece em detalhes, quais são seus principais componentes e ela difere de outros vírus?
“Esperávamos uma diferença em relação a outros vírus, mas a extensão disso nos surpreendeu completamente”, diz Obr.
Um vírus único
A análise dos cientistas revelou que a estrutura do HTLV-1 imaturo é notavelmente distinta de outros retrovírus. Seus blocos de construção são colocados juntos de uma forma única e, como resultado, sua arquitetura geral parece diferente. Além disso, a “cola” que mantém a construção unida também difere. Na maioria dos retrovírus, a estrutura consiste em uma camada superior e uma inferior; normalmente, a camada inferior atua como a cola, mantendo a integridade estrutural, enquanto a camada superior define a forma. “No HTLV, é o contrário. A camada inferior está basicamente pendurada por um fio”, diz Schur.
Naturalmente, surge a questão de por que o HTLV-1 tem uma arquitetura de rede tão diferente. Uma possível explicação pode ser que o HTLV-1 tem uma forma única de transmissão. O HTLV-1 prefere ter uma célula infectada próxima a uma não infectada para se espalhar com contato direto. O HIV-1, por outro lado, usa transmissão sem células. Ele produz partículas que podem viajar para qualquer lugar na corrente sanguínea.
“Do ponto de vista evolucionário, provavelmente foi vantajoso para o HTLV-1 mudar sua estrutura de rede para esse tipo de transmissão. No entanto, neste ponto, é apenas especulação. Precisa ser verificado experimentalmente”, continua Obr.
Novas estratégias de tratamento?
Entender esses detalhes estruturais é um passo crucial, pois o artigo pode abrir caminho para novas abordagens de tratamento para combater infecções por HTLV-1.
Existem diferentes maneiras de interferir na infectividade do retrovírus. Por exemplo, pode-se bloquear o vírus maduro no estágio da infecção. Alternativamente, pode-se mirar no vírus imaturo e evitar que ele amadureça e se torne infeccioso. Como o estudo dos cientistas detalha a arquitetura do vírus imaturo, pode-se agora pensar em estratégias para lidar com o vírus durante esse estágio de sua maturação.
“Existem tipos de inibidores virais que interrompem as montagens ao mirar nos blocos de construção para evitar que eles se juntem. Outros funcionam desestabilizando a rede”, diz Schur. “Há muitas possibilidades.”
A amostra perfeita ‘gelada’
Apesar da experiência deles analisando vírus da mesma família, como o HIV-1, o atual projeto de pesquisa da equipe sobre o HTLV-1 trouxe seus desafios únicos. A “amostra perfeita” de Obr foi o ponto de virada.
Por razões de segurança, a amostra não contém o vírus real. Em vez disso, os cientistas produziram partículas semelhantes a virais em culturas de células de mamíferos ou geraram os blocos de construção virais em culturas bacterianas. “Quando esses blocos de construção são colocados nas condições corretas, eles se automontam em estruturas que se assemelham ao vírus imaturo real”, explica Schur. Essas partículas não infecciosas são então rapidamente congeladas, armazenadas a -196 °C em nitrogênio líquido e, eventualmente, obtidas por meio de um microscópio crioeletrônico (Cryo-EM) — um tipo de microscópio que captura imagens de alta resolução até um nanômetro.
Mas podemos ter certeza de que os cientistas estão olhando para a coisa real?
Uma preocupação válida, como Obr observa, “Nossas partículas semelhantes a vírus só não têm algumas enzimas que as ajudariam a amadurecer. Não há razão para pensar que a partícula imatura real parece diferente.” Essa abordagem cuidadosa, no entanto, garante que os pesquisadores possam estudar vírus com segurança e, ao mesmo tempo, obter insights inestimáveis.
Publicação:
M. Obr, M. Percipalle, D. Chernikova, H. Yang, A. Thader, G. Pinke, D. Porley, LM Mansky, RA Dick e FKM Schur. 2024. Estabilização distinta da rede Gag imatura do tipo vírus da leucemia de células T humanas. Biologia Estrutural e Molecular da Natureza. DOI: 10.1038/s41594’024 -01390-8