As bactérias tolerantes aos medicamentos representam um grande desafio, porque podem sobreviver às terapias antibióticas e causar infecções recorrentes. Pesquisadores da Universidade de Basileia descobriram como um perigoso patógeno humano causador de pneumonia usa uma espécie de “pílula para dormir” molecular para entrar em estado de dormência e, assim, persistir no tratamento com antibióticos. Os resultados sugerem que esta estratégia de sobrevivência pode desempenhar um papel importante durante infecções crónicas.
Nos últimos anos, a crescente ameaça da resistência antimicrobiana tornou-se amplamente reconhecida. No entanto, sabe-se muito menos sobre patógenos tolerantes a medicamentos, que também complicam o tratamento de infecções bacterianas. Estas bactérias, chamadas persistentes, não são resistentes aos antibióticos, mas entram num estado semelhante ao do sono que as protege de serem mortas. Patógenos persistentes são frequentemente responsáveis por infecções recorrentes e crônicas após tratamentos com antibióticos.
“A maioria dos antibióticos tem como alvo bactérias em crescimento ativo”, explica Urs Jenal, professor do Biozentrum da Universidade de Basileia. “Como as persistências não crescem, elas não respondem aos antibióticos”. No presente estudo, a equipe de Jenal investigou um sistema toxina-antitoxina em Pseudomonas aeruginosa – um patógeno difícil de tratar – que impulsiona a formação de persistências. Juntamente com biólogos estruturais liderados pelo professor Sebastian Hiller, a equipe obteve novos insights sobre como esse sistema funciona. Os resultados foram recentemente
Vantagem de sobrevivência das bactérias adormecidas
Normalmente, apenas uma pequena fração de bactérias sobrevive ao tratamento com antibióticos – aproximadamente uma em um milhão. “Em bactérias isoladas de pacientes com pneumonia crônica, descobrimos mutações genéticas em um sistema específico de toxina-antitoxina”, diz Jenal. “Essas mutações levam a um aumento significativo no número de persistentes”.
Muitas bactérias produzem toxinas autodirigidas. Em condições normais, essas toxinas são neutralizadas por antitoxinas, permitindo o crescimento das bactérias. No entanto, quando expostas ao stress, as antitoxinas podem ser degradadas, libertando assim as toxinas e fazendo com que as bactérias entrem num estado dormente. “As mutações que identificamos ativam a toxina em bactérias individuais”, diz Jenal. “Surpreendentemente, a toxina só atua como um comprimido para dormir sob condições de nutrientes limitados e apenas uma fração dos patógenos ativa a toxina e entra em dormência. Como isso acontece ainda não está claro, mas pode ser causado por processos aleatórios.”
Efeito pílula para dormir da toxina
O efeito sonífero da toxina vem da sua capacidade de degradar dois metabólitos principais, NAD e NADP, o que por sua vez prejudica o fornecimento de energia bacteriana e, assim, reduz sua atividade metabólica. “Sob condições favoráveis, as bactérias simplesmente ressintetizam essas moléculas, mas quando os nutrientes são limitados, os suprimentos de NAD e NADP acabam, fazendo com que as bactérias entrem em dormência”, explica Jenal. “Acreditamos que a exaustão de nutrientes também pode ocorrer durante infecções, proporcionando aos patógenos uma vantagem de sobrevivência durante o tratamento com antibióticos, caso produzam uma toxina ativada”.
Implicações para infecções em pacientes
As persistências são encontradas com mais frequência em pacientes com infecções pulmonares crônicas que são tratados regularmente com antibióticos. “Acreditamos que mutações no sistema toxina-antitoxina levam a que mais patógenos sobrevivam ao tratamento com antibióticos em pacientes”, acrescenta Jenal. “Curiosamente, conseguimos bloquear a ativação da toxina por um precursor do NAD. Isso pode abrir caminhos para prevenir a formação de toxinas persistentes e otimizar a depuração do antibiótico.”
Este trabalho de pesquisa, que faz parte do Centro Nacional de Competência em Pesquisa (NCCR) “AntiResist”, revela um novo aspecto da estratégia de sobrevivência de P. aeruginosa. Usando modelos de pulmão humano, a equipe quer agora investigar o papel do sistema toxina-antitoxina durante infecções de tecidos humanos e por que a toxina não é ativada em todas as bactérias. Ao visar o metabolismo do NAD, os investigadores esperam prevenir a formação de persistentes e melhorar o tratamento de infecções crónicas.
Publicação original
Isabella Santi, Raphael Dias Teixeira, Pablo Manfredi, Hector Hernandez Gonzalez, Daniel C. Spiess, Guillaume Mas, Alexander Klotz, Andreas Kaczmarczyk, Nicola Zamboni, Sebastian Hiller e Urs Jenal.
A depleção de NAD e NADP mediada por toxinas impulsiona a formação persistente em um patógeno humano.
Jornal EMBO (2024), doi: 10.1038/s44318’024 -00248-5