O’Brien teve uma carreira gloriosa e prestigiosa em “Os Simpsons” que durou da terceira temporada do programa até a quinta. Muitos consideram esse momento como quando a série realmente decolou em qualidade. Dado que “Os Simpsons” ainda está no ar depois de 150 anos, havia todos os motivos para O’Brien ficar e continuar escrevendo para a série. Quando perguntado se ele gostaria de ter ficado, no entanto, O’Brien respondeu com um enfático “Deus, não”. As circunstâncias da escrita do programa foram tensas para começar. O’Brien disse:
“Quando eu estava em ‘Os Simpsons,’ imagine um quarto como este, só que realmente horrível. Em ‘Os Simpsons,’ era uma sala mais ou menos desse tamanho [of a small garage]. Móveis realmente barulhentos, todos nós sentados olhando uns para os outros das 9 da manhã até as 9 da noite, tentando pensar em ideias, e era um trabalho duro, duro. Eu sou muito hiperativo, então os escritores costumavam me usar como bobo da corte. Eles ficavam entediados e diziam “Conan!” e eu levantava e fazia todas essas coisas e dançava por aí, então, como escritor, eu sempre fui muito enérgico e um artista.”
O’Brien serviu como “bobo da corte” por três anos antes de ser informado, em uma espécie de código, que era hora de seguir em frente. O’Brien lembrou de um colega escritor, John Swartzwelder, dizendo a ele que ele era talentoso demais para ficar na sala dos roteiristas dos “Simpsons” e que precisava ser a atração principal de sua própria série de TV. O’Brien não levou isso como um elogio, mas como um gentil incentivo para finalmente pegar a estrada. Ele pegou.
Seus próprios programas, ele observa, são muito mais ativos do que qualquer conferência de comédia de garagem.