Na França, 900.000 pessoas sofrem de Alzheimer ou de uma doença relacionada. O risco de desenvolver a doença de Alzheimer depende de fatores genéticos e ambientais. Entre estes últimos, vários estudos epidemiológicos sugerem que o consumo regular e moderado de cafeína retarda o declínio cognitivo relacionado à idade e o risco de desenvolver a doença de Alzheimer. Em um novo estudo [1] pesquisadores do Inserm, do Hospital Universitário de Lille e da Universidade de Lille, dentro do centro de pesquisa em Neurociência e Cognição de Lille, deram mais um passo em direção à compreensão dos mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da doença de Alzheimer. Eles acabaram de demonstrar que o aumento patológico de certos receptores em neurônios no início da doença favorece a perda de sinapses e, portanto, o desenvolvimento precoce de distúrbios de memória em um modelo animal da doença. Seus resultados também confirmam o valor da realização de ensaios clínicos para medir os efeitos da cafeína nos cérebros de pacientes em um estágio inicial da patologia. Eles são publicados no periódico Cérebro .
A doença de Alzheimer é caracterizada por comprometimento da memória, das funções executivas e da orientação no tempo e no espaço. Ela resulta de uma degeneração lenta dos neurônios, começando no hipocampo (estrutura cerebral essencial para a memória) e se espalhando para o resto do cérebro. Pacientes que sofrem dessa patologia apresentam dois tipos de lesões microscópicas em seus cérebros: placas senis (ou placas amiloides) e degeneração neurofibrilar (ou patologia Tau), que contribuem para a disfunção e desaparecimento neuronal [2].
Pesquisas anteriores mostraram que a expressão de certos receptores A2A foi aumentada no hipocampo de pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, o impacto da desregulação desses receptores no desenvolvimento da doença e distúrbios cognitivos associados permaneceu mal compreendido até agora. Em um novo estudo, uma equipe de pesquisa liderada pelo pesquisador do Inserm David Blum abordou essa questão.
Cientistas conseguiram reproduzir um aumento precoce [3] na expressão do receptor adenosinérgico A2A, conforme observado em cérebros de pacientes, em um modelo murino de doença de Alzheimer que desenvolve placas amiloides. O objetivo foi avaliar as consequências desse aumento na doença e descrever os mecanismos envolvidos.
Os resultados de suas pesquisas mostram que o aumento dos receptores A2A promove a perda de sinapses [4] no hipocampo de “ratos Alzheimer”. Isso resulta no início precoce de distúrbios de memória nos animais. Os cientistas então mostraram que uma disfunção de certas células cerebrais, as células microgliais, parcialmente responsáveis pela inflamação cerebral observada na doença, poderia estar envolvida na perda de sinapses, em resposta a um aumento nos receptores A2A. Mecanismos semelhantes já haviam sido descritos pela equipe, desta vez em outro modelo da doença desenvolvendo lesões Tau [5] .
“Esses resultados sugerem que o aumento da expressão do receptor A2A altera a relação entre neurônios e células microgliais. Essa alteração pode estar na origem de uma escalada de efeitos que levam ao desenvolvimento dos distúrbios de memória observados”, explica a coautora do estudo Émilie Faivre, pesquisadora do centro de pesquisa em Neurociência e Cognição de Lille (Inserm/Université de Lille/CHU de Lille).
Cafeína: uma opção de tratamento interessante para prevenção precoce do declínio cognitivo?
Vários estudos já sugeriram que o consumo regular e moderado de cafeína (equivalente a 2 a 4 xícaras de café por dia) pode retardar o declínio cognitivo relacionado à idade e o risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
Em 2016, a mesma equipe de pesquisa havia descrito um dos mecanismos pelos quais a cafeína poderia ter essa ação benéfica em animais, reduzindo o comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer. Os cientistas mostraram que os efeitos da cafeína estavam ligados à sua capacidade de bloquear a atividade dos receptores adenosinérgicos A2A, os mesmos receptores cuja expressão é anormalmente aumentada nos cérebros de pessoas com doença de Alzheimer [6] .
“Ao descrever, em nosso novo estudo, o mecanismo pelo qual o aumento patológico na expressão do receptor A2A resulta em uma cascata de efeitos que levam a um agravamento dos distúrbios de memória, confirmamos o interesse de vias terapêuticas que poderiam atuar neste alvo. Estamos, portanto, mais uma vez destacando o valor de testar a cafeína em um ensaio clínico em pacientes que sofrem de formas iniciais da doença. De fato, é concebível que, ao bloquear esses receptores A2A, cuja atividade é aumentada no paciente, esta molécula poderia prevenir o desenvolvimento de distúrbios de memória ou mesmo outros sintomas cognitivos e comportamentais”, continua David Blum, Diretor de Pesquisa do Inserm e coautor do estudo.
Um ensaio clínico de Fase 3 [7]liderado pelo Hospital Universitário de Lille, está atualmente em andamento. Seu objetivo é avaliar o efeito da cafeína na função cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer inicial a moderada.
[1] Este trabalho foi apoiado pela Alzheimer’s Foundation, a FRM, a ANR, a CoeN (LICEND), o Inserm, a Universidade de Lille, o CHU de Lille e o labEx Distalz (Desenvolvimento de Estratégias Inovadoras para uma Abordagem Transdisciplinar da Doença de Alzheimer) como parte do futuro programa de investimento.
[2] Leia o dossiê sobre a doença de Alzheimer e consulte a história em quadrinhos do Inserm que explica graficamente os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no desenvolvimento da doença.
[3] Numa fase em que os animais normalmente não sofrem de problemas de memória.
[4] Zonas que permitem a transmissão de informações entre neurônios.
[5] Exacerbação da desregulação de C1q, perda sináptica e déficits de memória na patologia tau associada à adenosina neuronalA2A receptor, CérebroVolume 142, Edição 11, novembro de 2019, Páginas 3636-3654, https://doi.org/10.1093/brain/awz288
[6] Leia o
[7] O ensaio clínico de Fase 3 do CAFCA é liderado pelo neurologista Thibaud Lebouvier, em associação com o laboratório LilNCog e o Centre Mémoire do Hospital Universitário de Lille. https://www.cafca-alzheimer.fr/