Subtipos recentemente descobertos e diferenças sexuais criam novas abordagens para drogas
A esclerose lateral amiotrófica, abreviadamente ELA, é uma doença neurodegenerativa misteriosa que quase sempre é fatal. Um consórcio de pesquisadores liderado pela Universidade Técnica de Munique (TUM) investigou sistematicamente os mecanismos moleculares subjacentes da ELA. Entre outras coisas, a equipe descobriu que a ELA pode ser dividida em subtipos. Dependendo do subtipo, diferentes medicamentos podem ser eficazes. Existem também diferenças claras nos processos moleculares quando se comparam homens e mulheres.
Os processos moleculares no corpo que fazem com que os pacientes com ELA percam cada vez mais o controle das funções motoras ainda são pouco compreendidos. Estudos anteriores foram limitados a aspectos individuais dos processos moleculares subjacentes. Um consórcio liderado pelo Prof. Paul Lingor, neurologista da TUM, investigou a ELA usando a chamada abordagem “multi-ômica”. Os pesquisadores mapearam moléculas de RNA codificantes e não codificantes e a totalidade das proteínas.
Quatro subtipos
Uma conclusão importante do estudo é que a ELA pode ser dividida em quatro subtipos. “Não é possível distinguir entre estas variantes com base nos sintomas clínicos”, diz Paul Lingor, que, juntamente com outros investigadores, faz parte do Cluster de Excelência SyNergy que investiga doenças neurodegenerativas. “No entanto, coisas muito diferentes acontecem a nível molecular. Isto significa que uma substância activa que é ineficaz num subtipo de ELA pode muito bem ser útil noutro. Estudos clínicos anteriores só conseguiram observar os efeitos em todos os pacientes e podem não ter substâncias identificadas eficazes para um subtipo individual.”
Enquanto num subtipo comum os genes associados a processos inflamatórios e respostas imunitárias foram afectados, noutro houve principalmente distúrbios na transcrição de ADN em moléculas de ARN. Em outros dois, foram encontrados diferentes sinais de estresse oxidativo nas células. Os pesquisadores presumem que o subtipo de ELA pode mudar ao longo do curso da doença.
Droga promissora identificada
Os homens desenvolvem ELA cerca de 1,2 vezes mais frequentemente do que as mulheres. A decomposição dos processos moleculares também revelou diferenças claras entre os sexos. Embora os quatro subtipos pareçam ocorrer com igual frequência em ambos os sexos, os investigadores encontraram um número significativamente maior de produtos genéticos alterados nos homens. Do ponto de vista dos investigadores, isto poderá significar que homens e mulheres terão de ser tratados de forma diferente no futuro.
Através da análise multiómica, os investigadores também identificaram uma via de sinalização que poderia ser um alvo particularmente adequado para novos medicamentos contra a ELA. “Esta via de sinalização, MAPK, está bem descrita em neurobiologia e desempenha um papel em vários, embora não em todos, processos na ELA”, diz o Prof. Stefan Bonn, co-último autor do estudo e Diretor do Institute for Medical Biologia de Sistemas no Centro Médico Universitário Hamburgo Eppendorf (UKE). Do ponto de vista dos pesquisadores, seria, portanto, promissor redirecionar um medicamento contra o câncer aprovado que atue na MAPK para a ELA.
Base para estudos futuros
O estudo é baseado em amostras de tecidos de pacientes falecidos com ELA e em investigações adicionais usando modelos de camundongos da doença. “Um próximo passo importante é encontrar uma maneira de determinar o subtipo de ELA dos pacientes enquanto eles ainda estão vivos – estamos atualmente trabalhando nisso”, diz Paul Lingor. “Acreditamos que o nosso estudo deu uma contribuição importante na busca de causas e terapias para a ELA. Nossas descobertas nos aproximaram bastante de uma terapia mais personalizada e, portanto, mais eficaz”.