Uma nova via biológica que é a principal causa da doença inflamatória intestinal (DII) e condições relacionadas, e que pode ser combatida com medicamentos existentes, foi descoberta por investigadores da UCL, do Instituto Francis Crick e do Imperial College London.
Cerca de 5% da população mundial, e uma em cada dez pessoas no Reino Unido, são actualmente afectadas por uma doença auto-imune, como a DII, o termo genérico para a doença de Crohn e a colite ulcerosa, que causam inchaço e irritação do tracto digestivo. Estas doenças também estão a tornar-se mais comuns, com mais de meio milhão de pessoas a viver com DII no Reino Unido em 2022, quase o dobro das 300.000 estimadas anteriormente.
Apesar do aumento da prevalência, os tratamentos atuais não funcionam em todos os pacientes e as tentativas de desenvolver novos medicamentos muitas vezes falham devido à nossa compreensão incompleta do que causa a DII.
Em pesquisa publicada em Natureza os cientistas da UCL e do Crick viajaram para um “deserto genético” – uma área do DNA que não codifica proteínas – que já foi associada à DII e a várias outras doenças autoimunes.
Eles descobriram que esse deserto genético contém um “intensificador”, uma seção de DNA que funciona como um dial de volume para genes próximos, capaz de aumentar a quantidade de proteínas que eles produzem. A equipe descobriu que esse intensificador específico era ativo apenas em macrófagos, um tipo de célula imunológica conhecida por ser importante na DII, e estimulava um gene chamado DST2com níveis mais elevados correlacionando-se com um maior risco de doença.
Usando a edição genética, os cientistas mostraram que DST2 foi essencial para quase todas as funções inflamatórias nos macrófagos, incluindo várias que contribuem diretamente para o dano tecidual na DII. Surpreendentemente, o simples aumento da quantidade de DST2 em macrófagos em repouso, transformaram-nos em células inflamatórias que se assemelhavam muito às dos pacientes com DII.
A equipe também descobriu que muitos outros genes anteriormente ligados à DII fazem parte da via ETS2, fornecendo mais evidências de que é uma das principais causas da DII.
Medicamentos específicos que bloqueiam DST2 não existem, então a equipe procurou medicamentos que pudessem reduzir indiretamente sua atividade. Eles descobriram que se previa que os inibidores de MEK, medicamentos já prescritos para outras condições não inflamatórias, desligassem os efeitos inflamatórios do DST2.
Os investigadores testaram isto e descobriram que estes medicamentos não só reduziram a inflamação nos macrófagos, mas também em amostras intestinais de pacientes com DII.
Como os inibidores de MEK podem ter efeitos colaterais em outros órgãos, os pesquisadores estão agora trabalhando com a LifeArc para encontrar maneiras de fornecer inibidores de MEK diretamente aos macrófagos.
James Lee, da Divisão de Medicina da UCL, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças do Crick e gastroenterologista consultor do Royal Free Hospital, disse: “A DII geralmente se desenvolve em pessoas jovens e pode causar sintomas graves que atrapalham a educação, relacionamentos, vida familiar e emprego são urgentemente necessários.
“Usando a genética como ponto de partida, descobrimos um caminho que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias. De forma emocionante, mostramos que isso pode ser direcionado terapeuticamente e agora estamos trabalhando em como garantir que esta abordagem seja segura e eficaz para o tratamento de pessoas no futuro.”
Christina Stankey, candidata a doutorado no Crick e primeira autora junto com Christophe Bourges e Lea-Maxie Haag, disse: “A DII e outras condições autoimunes são realmente complexas, com múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais, então encontrar um dos fatores centrais caminhos, e mostrar como isso pode ser desligado com uma droga existente, é um enorme passo em frente.”
Participantes voluntários do NIHR BioResource, com e sem DII, forneceram amostras de sangue que contribuíram para esta pesquisa.
Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidência da Crohn’s & Colitis UK, disse: “Todos os anos, mais de 25.000 pessoas são informadas de que têm doença inflamatória intestinal. A doença de Crohn e a colite são condições complexas e permanentes para as quais não há cura, mas pesquisas como esta estão nos ajudando a responder algumas das grandes questões sobre suas causas. Quanto mais pudermos entender sobre a doença inflamatória intestinal, maior será a probabilidade de conseguirmos ajudar os pacientes a viver bem com essas condições. um passo realmente emocionante em direção à possibilidade de um dia um mundo livre da doença de Crohn e da colite.”
História do paciente
Lauren Golightly tem 27 anos e foi diagnosticada com doença de Crohn em 2018, depois de sentir cólicas estomacais, sangue nas fezes e hábitos intestinais irregulares.
Ela disse: “A doença de Crohn teve um enorme impacto na minha vida. Tive um caminho difícil desde o diagnóstico, com muitas internações hospitalares, vários medicamentos diferentes e até cirurgia para ter uma bolsa de estoma temporária. A doença intestinal (DII) é a incerteza em torno dela. Ainda tenho crises e ainda posso passar um bom tempo no hospital. Aprender sobre esta pesquisa é muito emocionante e encorajador. e tantas outras centenas de milhares de pessoas que vivem com DII.”
Matt Midgley
(0)20 3108 6995
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