Um comité de conselheiros independentes da Food and Drug Administration votou por unanimidade na segunda-feira que os benefícios superam os riscos do mais recente medicamento experimental para a doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer afeta mais de seis milhões de americanos. Não tem cura e não há tratamento ou modificação no estilo de vida que possa restaurar a perda de memória ou reverter o declínio cognitivo.
O medicamento, fabricado pela Eli Lilly, é o donanemabe. Retardou modestamente o declínio cognitivo em pacientes nos estágios iniciais da doença, mas também apresentou riscos de segurança significativos, incluindo inchaço e sangramento no cérebro.
O comité concluiu, porém, que as consequências da doença de Alzheimer são tão terríveis que mesmo um benefício modesto pode valer a pena.
A FDA geralmente segue os conselhos dos comitês consultivos da agência, mas nem sempre.
A droga é baseada em uma hipótese de longa data de que a doença de Alzheimer começa quando bolas ásperas e duras de amiloide, uma proteína, se acumulam no cérebro dos pacientes, seguidas por uma cascata de reações que levam à morte de neurônios.
A ideia é tratar o Alzheimer atacando a amiloide, eliminando-a do cérebro. Dois medicamentos semelhantes que combatem a amiloide foram aprovados recentemente: o Leqembi, fabricado pela Eisai e pela Biogen, foi aprovado no ano passado. Os riscos e benefícios modestos desse medicamento são semelhantes aos do donanemabe. O Aduhelm, fabricado pela Biogen, é o outro medicamento e foi aprovado em 2021, mas foi descontinuado porque não havia evidências suficientes de que poderia beneficiar os pacientes.
Esperava-se que o donanemab fosse aprovado no início deste ano, mas em março a FDA decidiu que, em vez disso, exigiria que o donanemab fosse submetido ao escrutínio de um comité consultivo independente, uma surpresa para a Eli Lilly.
A votação, disse o Dr. Daniel Skovronsky, diretor científico da Lilly, confirmou sua busca de 25 anos para encontrar uma maneira de intervir na doença de Alzheimer. Agora, disse ele, a empresa está iniciando um estudo que, espera, irá parar a doença antes mesmo de os sintomas começarem.
Em discussão perante o comitê na segunda-feira estavam alguns aspectos incomuns dos ensaios clínicos do donanemab, especialmente o fato de os participantes do estudo pararem de tomar o medicamento assim que a amiloide foi eliminada. Alguns especialistas questionaram se a interrupção seria a melhor estratégia e se a prática clínica deveria incluir a interrupção do tratamento após a eliminação da amiloide.
Donanemab, assim como Leqembi, é administrado em infusões intravenosas. Os especialistas em Alzheimer afirmam que os efeitos dos medicamentos no abrandamento do declínio cognitivo são tão modestos que podem não ser notados pelos pacientes e familiares. Além disso, observaram alguns, os pacientes e familiares não teriam como saber como a doença teria progredido sem o tratamento.
Lilly enviou dados de um estudo de 76 semanas de 1.736 pessoas nos estágios iniciais da doença, com comprometimento cognitivo leve ou demência leve. Os participantes foram designados aleatoriamente para receber donanemabe ou placebo. Para medir a eficácia, os investigadores da Lilly avaliaram o desempenho dos pacientes em testes cognitivos.
O declínio cognitivo desacelerou cerca de 4 meses e meio a 7 meses e meio naqueles que tomaram donanemab, em comparação com aqueles que receberam placebo. Quase metade dos que tomaram donanemab permaneceram no mesmo nível cognitivo um ano após o início do estudo, em comparação com 29% que receberam o placebo.
Mas, observou o comitê, quase todos os participantes do estudo eram brancos.
“Gostaria de ver mais dados sobre grupos sub-representados”, disse Colette C. Johnson, representante dos pacientes no comitê.
Três pacientes que tomaram donanemabe morreram com inchaço cerebral ou sangramento relacionado ao medicamento. A FDA queria uma análise mais detalhada das mortes dos participantes do ensaio para verificar outros problemas graves de segurança. Lilly concordou e relatou que nenhuma evidência sugeria que mortes adicionais foram causadas pela droga.
A decisão da Lilly de parar de tratar os pacientes assim que uma tomografia cerebral indicou que o donanemab havia eliminado a amiloide teve um apelo real, disseram os membros do comitê. Os pacientes poderiam evitar infusões mensais e alguns dos riscos do tratamento. E os custos podem ser mais baixos.
Em um documento informativo, Lilly sugeriu que continuar com o medicamento após o desaparecimento da amiloide não ajudaria os pacientes e poderia ser prejudicial. “Uma vez que o alvo é eliminado do cérebro, a dosagem contínua de donanemab provavelmente não será benéfica e apenas aumentará a carga do tratamento e os riscos potenciais”, escreveu a empresa.
O comitê gostou do aspecto de interromper o tratamento, mas tinha dúvidas.
Sarah Dolan, membro do painel que representa os consumidores, disse que a possibilidade de interromper o tratamento “poderia na verdade ser um fator motivacional para os pacientes permanecerem em conformidade”. Mas, ela disse, “sempre haverá uma preocupação na cabeça deles: isso vai voltar? Estou piorando?”
O Dr. Constantino Iadecola, da Weill Cornell Medicine, observou que não estava claro como monitorar os pacientes após eles pararem de tomar o medicamento. “O monitoramento será necessário”, disse ele. E, acrescentou, “quando você terá que intervir se tiver um sinal de aumento de amiloide?”
Os cientistas da Lilly estimou que levaria quase quatro anos para que os níveis de amiloide ultrapassem o limite novamente.
Outra característica incomum envolveu a decisão da empresa de escanear o cérebro dos pacientes em busca de tau, uma proteína emaranhada semelhante a espaguete que aparece no cérebro após o acúmulo de amiloide. Quanto mais tau, pior é o declínio cognitivo.
Os participantes do ensaio com níveis intermédios de tau – indicando uma fase inicial da doença – diminuíram mais lentamente com o donanemab do que aqueles cujos níveis eram elevados – apoiando uma teoria generalizada de que tratar os pacientes o mais cedo possível proporciona uma melhor probabilidade de abrandar os sintomas.
Isso levantou a questão de saber se os pacientes deveriam fazer exames cerebrais de tau antes de iniciar o medicamento.
Em seu documento informativo, a Lilly disse que não estava recomendando a exigência da digitalização de tau. “A medição dos níveis de tau não é padronizada e, portanto, não poderia ser facilmente implementada na prática clínica de rotina”, disse a empresa. A FDA, na sua revisão, disse que, com base nas evidências até agora, não parecia haver uma razão para os pacientes serem testados para tau antes de receberem donanemab.
Os membros do comitê tiveram a mesma reação.
“De uma perspectiva prática, acho que não seria uma coisa sensata ter como barreira”, disse a Dra. Kathleen L. Poston, professora de neurologia em Stanford.
No final, estes medicamentos podem ser apenas um ponto de apoio na procura de um tratamento eficaz. Mas, como o comité ouviu, para os pacientes e suas famílias, a possibilidade de retardar o progresso da doença de Alzheimer, mesmo que por alguns meses, pode ser tentadora.
“Há uma enorme necessidade não atendida aqui”, disse Dolan, representante do consumidor no painel.